次世代の複合免疫化学療法の戦略を提案_CHA医科学大学消化器内科イ・ジュホ教授チーム

ADAM9を通じた肝癌治療の予後を確認し、

NK細胞療法の併用時の治療効果の上昇の可能性を確認

国際学術誌Cancersに論文掲載 (Impact Factor: 6.162)

ADAM9の治療反応と予後予測因子の有効性の究明

免疫抗がん剤（オディーヴォ）投薬時の治療反応た患者では、

ADAM9 mRNA血中濃度の早期減少を確認

ADAM9抑制にNK細胞免疫力回復して、NK細胞治療剤が効果あることができる患者群選別可能

肝臓癌で標的と免疫抗がん剤とNK細胞治療剤の複合治療時の治療効果の増大の可能性を期待

CHA医科学大学消化器内科イ・ジュホ教授チームは肝臓がんの治療の際ADAM9

（A Disintegrin and Metalloproteinase 9）が、治療反応と予後と関連性があることを究明した。 今回の研究に基づいて肝癌治療の際ADAM9が早期に治療反応を予測して

さらにナチュラルキラー細胞（Natural killer cell、NK cell）の治療薬に相乗効果を持つことができる患者選別に利用することができる見込みも出した。 今回の研究結果は、臨床医学研究分野をリードする国際学術誌であるケンサス（Cancers、IF 6.162）2020年3月21日ジャーナルに掲載された。

肝臓がんの治療予定の患者10人を対象にして、肝臓がん患者で健常者よりもADAM9 mRNAの血中濃度が増加していることを確認した。 また、免疫抗がん剤「オディーヴォ」で治療を受けた4人の患者のうち、治療反応があった2人は、ADAM9 mRNA血中濃度が早期に減少し、治療反応がなかった2人は、ADAM9 mRNA血中濃度の減少がなかったことを確認しした。

これらの観察の根拠を見つけるために、バイオインフォマティクス（Bioinformatics）技法を使用して、癌誘電体アトラス（The Cancer Genome Atlas）データベースの肝臓がん患者370人のデータを分析して、ADAM9の発現量が高いほど予後が良くないことを確認した。

CHA 病院消化器内科イ・ジュホ教授は、ADAM9がこのように肝臓がん患者の治療反応と予後との関連性が大きいのは、「今後の複合免疫化学療法の踏み台になることができる」と述べた。

癌細胞は、宿主の免疫システムを回避するためにADAM9を発現させる、ADAM9は、タンパク質を分解する酵素であり、癌細胞が発現するMICA（MHC class I-related chain A）を切り捨てる役割をする。 MICAは癌細胞の表面に発現されて、NK細胞の活性化受容体である「NKG2D」が癌細胞を認識する点で役割をするが、斬られてしまうと、NK細胞は癌細胞を検出することができず、NK細胞の免疫監視システムの麻痺が来る。 したがって、「標的抗がん治療や免疫化学療法を通じ、ADAM9の発現が十分に抑制であれば、NK細胞の抗癌免疫機能の回復を予測することができていて、NK細胞結合治療が相乗作用をもたらすことができる患者を選別することができる"ということだ。

イ・ジュホ教授は、「実際に肝臓がん1次標的抗がん治療の失敗で、3次治療薬としてレゴラファエルありませを投薬受けた患者が、治療反応を高めるために、NK細胞治療を定期的に実施受けたが、完全寛解（Complete response）という驚くべき治療反応が確認された」と述べた。 特に、肝臓癌の治療薬として広く活用されているSorafenibとRegorafenibはADAM9の発現を抑制させる機序が報告されたことがあって、今後NK細胞治療剤と複合治療時の上昇作用をもたらすことができる抗がん剤になると期待されている。

前に、この研究チームは、同じ学術誌に「NK細胞療法：固形腫瘍の新しいパラダイム」という論文を通じ、1970年代NK細胞の存在が明らかになったので、NK細胞を抗がん治療に活用しようとする努力が現在まで継続され、これまでNK細胞治療剤を作る技術の大きな進歩があったと発表した。 また、今後は「NK細胞の治療効果がある患者を早期に選別して、複合免疫化学療法をするための戦略を導入しなければならない」と述べた。

 本研究チームは、今後も様々な癌でNK細胞治療剤の免疫化学療法の効果について継続的に研究する計画だ。